Stuart Little 2 สจ๊วต หนูสีขาวที่มีเสน่ห์และความสามารถพิเศษ ยังคงใช้ชีวิตอย่างร่าเริงและอบอุ่นในครอบครัวบุญธรรมของเขา ครอบครัวลิตเติ้ล ที่ตั้งอยู่ใกล้เซ็นทรัลพาร์กฝั่งตะวันออกของแมนฮัตตัน การผจญภัยในครั้งนี้ยิ่งใหญ่กว่าเดิม เมื่อสจ๊วตต้องร่วมมือกับจอร์จ พี่ชายที่เป็นมนุษย์ของเขา และสโนว์เบลล์ แมวจอมวุ่นวาย เพื่อช่วยเหลือเพื่อนที่ตกอยู่ในสถานการณ์ลำบาก การเดินทางของพวกเขาเต็มไปด้วยเหตุการณ์ตื่นเต้น และมิตรภาพที่ยิ่งใหญ่ พวกเขาต้องเผชิญกับความท้าทายที่ทำให้พวกเขาแข็งแกร่งยิ่งขึ้น